Le célastrol, un composé extrait de racines d’une plante chinoise aux multiples vertus thérapeutiques, est un agent anti-obésité reconnu comme puissant. Le mécanisme de ses effets anti-obésité n’avait pas été élucidé avant cette recherche d’une équipe du Boston Children's Hospital. Ces travaux, présentés dans la revue Nature Medicine révèlent une voie pro-inflammatoire et un récepteur, 2 nouvelles cibles en puissance pour réguler la faim et lutter contre l’obésité.
Les effets anti-obésité puissants du célastrol ont été rapportés en 2015. Ce composé extrait de la racine d'une plante chinoise, Tripterygium wilfordii (ou « vigne du dieu du tonnerre» en français) est utilisé depuis des siècles en médecine traditionnelle chinoise pour traiter l'inflammation. Cette herbe a déjà suggéré des bénéfices, comme traitement complémentaire de l'arthrite et pour sa capacité préventive et curative dans le traitement du cancer. Dans cette étude de 2015, le composé permettait de réduire de près de 80% la consommation de nourriture chez les souris obèses, entraînant une perte de poids de 45%. Cet effet était expliqué par une augmentation, avec le célastrol, de la sensibilité du cerveau à la leptine, l'hormone de la satiété. Cette nouvelle étude explique le processus sous-jacent.
Des essais cliniques de phase I sont en cours : l'équipe avait initialement identifié les effets du célastrol via le criblage de plus de 1.000 composés, puis fondé une biotech pour développer le développement clinique du composé et d’autres sensibilisants à la leptine. Aujourd’hui, le célastrol est testé dans le cadre d'essais cliniques de phase 1. Ces essais montrent que le célastrol agit par le biais d'une voie de signalisation pro-inflammatoire, en augmentant la quantité d'un récepteur appelé IL1R1. Ce récepteur est essentiellement « le gardien » des actions métaboliques du célastrol. Ainsi, lorsque IL1R1 est supprimé, l'effet sensibilisation du célastrol à la leptine disparait totalement. Ici, les scientifiques montrent ainsi que des souris déficientes en IL1R1 perdent tous les avantages métaboliques du célastrol, dont la gestion de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2.
Pourquoi l’inflammation ici est bénéfique ? Sur un plan scientifique, le fait que l’activation d’une voie pro-inflammatoire soit bénéfique semble quelque peu surprenant, mais va dans le sens des découvertes précédentes de l’équipe : la relation entre l'inflammation et l'obésité semble être plus complexe qu’on ne le pensait : on avait pensé que les stimuli inflammatoires – cytokines ou l’activation des voies de signalisation inflammatoires – contribuaient au développement de l'obésité et du diabète de type 2. Cependant, l’équipe avait aussi montré que la signalisation inflammatoire est en réalité nécessaire au contrôle de l'homéostasie du glucose. En fait, la leptine elle-même est une cytokine pro-inflammatoire : « Nos travaux ont montré que c’est probablement le dysfonctionnement des voies de signalisation pro-inflammatoires qui contribue au développement de l’obésité et du diabète de type 2. Le problème est que le corps devient résistant à la signalisation par les cytokines, ce n’est pas l’action des cytokines qui constitue le vrai problème », explique l’auteur principal, le Dr Ozcan.
Cibler ILR1, pour modifier notre métabolisme et favoriser la perte de poids : ILR1 est ici identifié par l’analyse de l'expression des gènes dans l'hypothalamus, la zone de signalisation de la leptine, chez des souris obèses suralimentées. Si la découverte IL1R1 ouvre de nouvelles options pour le traitement de l'obésité, il faudra encore déterminer ce qui régule à la hausse le récepteur IL1R1.
« C'est un nouveau chapitre à ouvrir pour comprendre la régulation de la faim ».
Source: Nature Medicine 04 March 2019 IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects
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