Les altérations du gène humain TRPC5 provoquent à la fois l'obésité et la dépression post-partum, conclut cette équipe de biologistes et de généticiens du Baylor College of Medicine (Houston) et de l'Université de Cambridge. Pris ensemble, ces travaux menés in vitro et in vivo ainsi que que chez les humains, révèlent, dans la revue Cell, que TRPC5 agit sur des populations neuronales distinctes dans l'hypothalamus, une région du cerveau qui régule plusieurs comportements innés, dont l'alimentation, l'anxiété, la socialisation et les soins maternels.
TRPC5 est donc documenté comme un gène clé pour toute cette série de comportements et de traits,
comme marqueur diagnostique en puissance du risque d’obésité et de dépression post-partum ainsi que comme cible de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ces conditions.
L’un des auteurs principaux, le Dr Sadaf Farooqi, professeur de métabolisme et de médecine à l'Université de Cambridge raconte : « Notre étude sur le rôle de TRPC5 dans l'obésité et la dépression post-partum a commencé avec la découverte qu'il manquait aux chromosomes X de 2 garçons non apparentés qui présentaient un comportement intense de recherche de nourriture, une obésité sévère et d'autres troubles du comportement. Leurs mères souffraient également d’obésité, d’anxiété et de dépression post-partum. Nous avons ainsi découvert que le gène TRPC5 manquait, sur l’un de leurs 2 chromosomes X ».
Ces travaux sont importants en regard de la prévalence croissante de l'obésité et de l’incidence élevée de la dépression post-partum (près de 15 % des grossesses). Ainsi, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’obésité a plus que doublé chez les adultes depuis 1990 et quadruplé chez les adolescents. Par ailleurs, à l’échelle mondiale, la dépression post-partum est un facteur majeur de décès par suicide chez les femmes.
Un problème de connexion cérébrale
De précédentes recherches, menées chez l’animal, ont montré que la perturbation du gène Trpc5 dans le cerveau provoque l'obésité en raison d'une augmentation de l'apport alimentaire et d'une réduction de la dépense énergétique.
La nouvelle étude se concentre sur le rôle de TRPC5 dans l'obésité et la dépression post-partum. En combinant l'expertise individuelle de plusieurs instituts de recherche, l'équipe a pu montrer que TRPC5 est un régulateur important de l'obésité, de la dépression post-partum et d'autres comportements humains :
- les souris mâles modèles porteurs d’une variante défectueuse de ce gène humain prennent du poids avec un régime riche en graisses et adoptent des comportements d’anxiété, d’excitation accrue et de sociabilité réduite ;
- les souris femelles porteuses de la mutation présentent un comportement similaire à la dépression post-partum et leurs interactions avec leur progéniture sont altérées.
- Ainsi, les caractéristiques et les comportements observés chez les humains porteurs d'un gène TRPC5 défectueux sont également observés chez ces souris modèles et confirment que TRPC5 régule tout un spectre de comportements innés chez les mammifères.
2 types de neurones perturbés par le gène : le gène semble en effet cibler au moins 2 types différents de cellules cérébrales, les neurones Pomc et les neurones à ocytocine, tous deux situés dans l’hypothalamus :
- les neurones Pomc du noyau arqué de l'hypothalamus contribuent à la régulation du poids corporel en réduisant la consommation alimentaire, et environ 90 % de ces cellules expriment TRPC5 ;
- la perturbation génétique de TRPC5 altère la capacité des neurones Pomc à réduire l'appétit chez la souris ;
- des niveaux élevés d’expression de TRPC5 sont retrouvés dans les neurones à ocytocine du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus chez la souris. Ce groupe spécifique de neurones dans le cerveau est connu pour réguler l’équilibre énergétique du corps et la réponse au stress, aux émotions et aux comportements sociaux, y compris le lien mère-enfant ;
- la suppression du gène Trpc5 des neurones de l'ocytocine chez la souris induit des comportements de suralimentation et d’obésité sévère, ainsi qu'un comportement dépressif post-partum et une réduction des soins maternels.
Des travaux qui soutiennent le dépistage de TRPC5 afin de fournir un diagnostic clinique pour ces conditions et qui suggèrent les promesses de stratégies ciblées contre cette protéine.
Source: Cell 2 July, 2024 DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.001 Loss of transient receptor potential channel 5 causes obesity and postpartum depression
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