On sait que la sérotonine est impliquée dans certains comportements, cette étude d’une équipe de généticiens du Baylor College of Medicine (Houston) implique l’un de ses récepteurs dans le développement de l'obésité et de troubles du comportement alimentaire (TCA) associés. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Medicine, ont des implications importantes, à la fois diagnostiques et thérapeutiques.
L’auteur principal, le Dr Yong Xu, professeur de pédiatrie, de nutrition et de biologie moléculaire et cellulaire au Baylor, explique : « La sérotonine est une substance chimique produite dans le cerveau qui agit comme un neurotransmetteur, c'est-à-dire qu'elle relaie les messages d'une partie du cerveau à une autre. La sérotonine communique le message en se liant aux cellules cérébrales porteuses des récepteurs de la sérotonine. Ces cellules cérébrales sont impliquées dans une variété de fonctions, dont l'humeur, l'appétit et certains comportements ».
L’étude se concentre sur la fonction de l'un des récepteurs de la sérotonine, le récepteur de la sérotonine 2C, dans la régulation du poids et le comportement. En combinant l'expertise des chercheurs aux données d’études animales fondamentales et génétiques, l'équipe démontre le rôle clé régulateur du récepteur de la sérotonine 2C dans le contrôle du poids corporel ou a contrario dans les TCA.
Au départ, ces cliniciens avaient noté que
certains enfants diagnostiqués avec une obésité sévère étaient porteurs de variantes rares du gène du récepteur de la sérotonine 2C.
Les chercheurs ont ensuite identifié 13 variantes différentes associées à l'obésité chez 19 personnes non apparentées. Une caractérisation plus poussée de ces variantes a révélé que 11 d'entre elles provoquent une perte de fonction du récepteur.
Chez l’animal, les chercheurs montrent que les modèles porteurs de l'une des mutations humaines de perte de fonction deviennent également obèses, ce qui confirme l’impact des mutations de perte de fonction du gène du récepteur de la sérotonine 2C dans le développement de l'obésité.
Quels signes cliniques chez les porteurs de variantes de vulnérabilité ? Ces patients porteurs de variantes de perte de fonction du récepteur de la sérotonine 2C souffrent d'hyperphagie ou d'un appétit extrême, de trouble du comportement alimentaire, de labilité émotionnelle avec des émotions fortes se traduisant par des rires ou des pleurs incontrôlables et/ou une irritabilité accrue.
La découverte est importante tant du point de vue diagnostique que thérapeutique, et les auteurs suggèrent que le gène du récepteur de la sérotonine 2C soit inclus dans les panels de gènes diagnostiques de l'obésité infantile.
Quel mécanisme des mutations à l'obésité ? Les scientifiques expliquent que le récepteur de la sérotonine 2C est nécessaire pour le déclenchement normal des neurones POMC dans l'hypothalamus. Et lorsque le récepteur présente une mutation de perte de fonction, l'activité de déclenchement des neurones POMC est altérée, ce qui conduit à l’hyperphagie et à l’obésité.
Une activité de décharge normale des neurones POMC est nécessaire pour éviter la suralimentation.
Ainsi, l’équipe montre chez l’animal, que ces mutations entraînent bien une diminution de la sociabilité et une augmentation de l'agressivité. Et chez les patients humains, ces résultats suggèrent qu’une mutation de perte de fonction de ce gène pourrait être inversée par des composés capables de contourner le déficit du récepteur muté, comme le setmélanotide, un médicament déjà utilisé dans le traitement de l’obésité génétique.
Source: Nature Medicine 19 Dec, 2022 DOI: 10.1038/s41591-022-02106-5 Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior
